疫苗学指南：从基本原理到新发展
新冠病毒的全球大流行，给世界带来了巨大危害，使得世界人民认识到传染病大流行的可怕之处，也初步见证了疫苗在控制传染病大流行中不可替代的作用。疫苗的研发和应用是科学进步的重要成果，它们在全球范围内为保护人民健康、控制和消灭传染病发挥了巨大作用。现今，越来越多人渴望能够了解到更多的疫苗学知识。
来自英国卫生和社会保障部疫苗接种和免疫联合委员会的Andrew J. Pollard等人曾在《Nature reviews. Immunology》发表名为：A guide to vaccinology: from basic principles to new developments的综述论文，文章从疫苗种类、免疫机制、安全性以及未来面临的挑战和发展趋势开展了详细的论述和解读，从底层研究逻辑为疫苗研发提供了全面的框架性理论基础，是一篇值得疫苗从业者学习的系统性综述。
引言
在全球范围内，疫苗显著降低了5岁以下儿童的死亡率。在疫苗计划覆盖率高的国家，许多以前导致大多数儿童死亡的疾病基本完全消失（下图）。据世界卫生组织（WHO）估计，目前的免疫计划每年可以挽救2-3百万条生命。
疫苗接种对英国选定疾病的影响
疫苗的种类
疫苗必须包含抗原，这些抗原可直接来自病原体，或通过重新合成来代表病原体的组成部分。疫苗通常分为活疫苗或非活疫苗，以区分那些含有相关病原生物的减毒复制株的疫苗与那些只含有病原体成分或灭活的疫苗（下图）。活疫苗可能对免疫功能低下的个体构成风险，相对而言，非活疫苗通常更安全。除了活疫苗和非活疫苗，还有其他平台，包括病毒载体、基于核酸的RNA疫苗和DNA疫苗，以及病毒样颗粒。
不同类型的疫苗
常规疫苗主要通过诱导抗体来提供保护
适应性免疫反应包括体液免疫和细胞免疫，分别由B细胞(可产生抗体)和T细胞介导。常规使用的疫苗被认为主要通过诱导抗体来提供保护，只有卡介苗是例外：卡介苗被认为可诱导T细胞反应以防止严重疾病，同时可诱导先天免疫反应以抑制感染。有相当多的证据表明，各种类型的功能性抗体在疫苗诱导的保护中是重要的。
常规蛋白抗原免疫后如何引发免疫反应（下图）：
疫苗如何引发免疫反应
疫苗被注射到肌肉中，蛋白质抗原能够被免疫系统识别，这是免疫反应的第一步。其被树突状细胞摄取，这些细胞被佐剂中的危险信号通过模式识别受体激活，然后被转运到引流淋巴结。在这里，树突状细胞上的MHC（Major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）分子呈递疫苗蛋白抗原多肽，通过它们的T细胞受体激活T细胞。T细胞通过B细胞受体与信号传导载体结合，驱动淋巴结中B细胞的发育。在这里，T细胞依赖的B细胞发育导致抗体反应的成熟，以增加抗体亲和力并诱导产生不同的同种型抗体。
短寿命的浆细胞主动分泌针对疫苗蛋白的抗体，在接下来的2周内迅速提高血清抗体水平。记忆B细胞也会产生，它们介导免疫记忆。长寿命的浆细胞可以持续产生抗体长达数十年之久，这些浆细胞游走于骨髓微环境。CD8+记忆T细胞在遇到病原体时能够迅速增殖，CD8+效应T细胞对于消除感染细胞非常重要。
疫苗需要T细胞的帮助
虽然大多数证据表明抗体是疫苗诱导的关键介质，可以杀死病原体，但大多数疫苗也会诱导 T 细胞应答。除了帮助淋巴结中的 B 细胞发育和产生抗体外，T 细胞在疫苗诱导的免疫保护中的作用尚不明确。一些针对患有遗传或获得性免疫缺陷的个体的研究显示，抗体缺乏会增加获得性感染的易感性，而 T 细胞缺乏会导致感染后无法控制病原体。且有研究表明，抗体在预防感染方面发挥着重要作用（由 TH 细胞支持），而细胞毒性 T 细胞则负责控制和清除已建立的感染。
疫苗诱导的保护作用的特点
对于公共卫生来讲，疫苗接种是除清洁用水以外最具成本效益的干预措施。疫苗诱导的免疫保护的一个重要特征是免疫记忆的诱导。初次接种后，血液循环中的抗体水平在升至峰值后逐渐下降，通常在一定时间后降至保护所需的水平以下。免疫记忆能否预防未来遇到的病原体感染，取决于感染的潜伏期、记忆反应的质量以及记忆B细胞诱导的抗体水平。
通过接种疫苗直接保护个人免受传染病侵害是新疫苗能获得上市许可的基本条件，但疫苗诱导保护的另一个关键组成部分是群体免疫（群体保护），这使得每剂疫苗可以保护比疫苗接种者更多的人。以人乳头瘤病毒（HPV）疫苗为例，最初旨在控制由 HPV 引起的宫颈癌，疫苗接种计划仅针对女孩，但后来发现它也能通过群体免疫为异性恋男孩提供预防HPV 感染的保护，从而显著降低了人口中 HPV 的总负担。
群体免疫是疫苗诱导保护的重要特征之一
疫苗的安全性和副作用
疫苗接种提供的保护水平受多种遗传和环境因素影响，包括接种者的年龄、母亲的抗体水平、以前接触抗原的情况、接种方案和疫苗剂量等。虽然大多数因素无法轻易改变，但接种者的年龄和接种方案是制定免疫计划的重要因素。
疫苗的安全性是全球公共卫生领域关注的重点。现有数据表明，疫苗作为保护人类健康的干预措施实际上是非常安全的。临床试验中已充分记录了其常见的副作用。尽管在临床试验中可能无法发现罕见的副作用，但疫苗开发受到严格监管控制，许多国家都建立了健全的上市后监测系统，以便在出现副作用时能及时发现。
我国疫苗安全生命周期流程图
综合来看，疫苗所针对的疾病本身就会对人类造成诸多困扰，甚至危及生命。因此，疫苗接种引发的常见的局部和全身性副作用以及罕见的更严重的副作用的风险与接种疫苗后的发病率的大幅度降低相比，是非常划算的。
疫苗成功所面临的挑战
疫苗只有在使用时才有效，但免疫计划的实施面临巨大挑战。疫苗生产和流通的基础设施薄弱、缺乏资金应对“疫苗犹豫”、许多疫苗缺乏商业竞争力、反疫苗接种运动等因素，都使免疫计划难以取得进展，因此社会中依然存在着很多未能受到保护或未能受到完全保护的群体。除了非科学领域的挑战，开发新疫苗方面仍可能存在着免疫学方面的挑战，其中包括高度变异的病原体。这些病原体的遗传多样性既发生在宿主之间，也发生在同一宿主内部，这使得很难确定一种可用来免疫以抵御感染的抗原。
未来疫苗的开发
除几种重要疾病需要新的疫苗（B群链球菌、RSV和巨细胞病毒的疫苗等）来降低其全球发病率和死亡率以外，新疫苗研发的另一大方向是对抗医院获得性感染，特别是伤口感染和静脉导管相关的耐抗生素革兰氏阳性细菌(如金黄色葡萄球菌)和各种革兰氏阴性细菌(如克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌)。该领域进展一直较为缓慢，重要因素是需要研发针对住院或手术前高危患者群体的产品。
此外，老年人口的大幅增加使科学家认识到，也许疫苗开发的最大增长领域是针对老年人的疫苗，预防老年人群体中的感染应成为公共卫生的优先事项。那么，如何更好地了解免疫衰老和提高老年人对疫苗的免疫应答，是免疫学家面临的重要挑战。
结论与未来发展方向
尽管疫苗接种在保护儿童健康方面取得了显著的成功，但仍有需要应对的挑战，如缺乏克服抗原易变异问题的有效解决办法。另外，社会政治方面也存在一些障碍，如疫苗的可获得性和部分人群对疫苗接种持怀疑态度。这需要改善基础设施、继续教育和促进社区参与等，并且科学界应确保与公众的有效沟通，使大众了解，借助疫苗接种来增强免疫系统的能力是有坚实的科学依据的。科学家、科研机构、政府和生产企业之间的建设性合作将是向前发展的必要条件。
疫苗行业需要开发新技术（新技术平台、创新药物递送技术等）来应对挑战，包括改善抗原递送、简化和加快生产的平台、应用结构生物学和免疫学知识来帮助增强抗原的设计，以及发现更好的佐剂来增强免疫原性。免疫接种是公共卫生政策的基石。包括博唯生物在内的多个中国疫苗企业有责任立足当下，为国家创造一种局面，使免疫接种成为常态，使科学广受推崇并惠及大众，积极推进疫苗研发和接种工作，确保人民群众的生命安全和身体健康。
参考文献：
1.https://www.nature.com/articles/s41577-020-00479-7
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