从中国的视角分析全球百日咳的“死灰复燃”
百日咳是一种高度传染性的急性呼吸道疾病，主要由百日咳鲍特菌引起，其特点是反复剧烈咳嗽，可持续 2-3 个月甚至更长时间。百日咳可发生于任何年龄，尤其是婴儿，且个体一生中可多次感染，是全世界婴儿死亡的重要原因之一。
自 1974 年白喉、破伤风和百日咳联合疫苗（DTP）被纳入全球扩大免疫规划以来，百日咳发病率明显下降。然而，20世纪 80 年代以来，在美国、加拿大、澳大利亚等疫苗覆盖率较高的国家，百日咳发病率在多年保持低位后再次出现上升趋势，甚至部分地区暴发严重疫情，国际上称之为“百日咳死灰复燃”。
Qing Ye等人于9月30日在《Journal ofInfection》发表了一篇文章“Global resurgence of pertussis: Aperspective from China”。该文章综述了国内外百日咳鲍特菌的致病过程及免疫特性、疾病的诊断和治疗以及百日咳的疫苗接种和流行情况，并试图分析百日咳“死灰复燃”的原因和影响因素，以帮助提高对百日咳的认识并预防百日咳的意外暴发。
百日咳鲍特菌
百日咳鲍特菌是一种营养需求复杂的革兰氏阴性球杆菌，能专门附着在人呼吸道的粘膜层。其致病物质包括荚膜、菌毛及各种毒力因子。其中，荚膜具有抗吞噬作用，菌毛有利于细菌粘附和定植。毒力因子对于致病性和免疫反应非常重要，主要涉及毒素和粘附蛋白。毒素主要包括百日咳毒素（PT）、腺苷酸环化酶毒素（ACT）、气管细胞毒素（TCT）等，粘附蛋白主要包括丝状血凝素（FHA）、菌毛（FIM）、百日咳杆菌粘附素（PRN）等。
百日咳鲍特菌主要经呼吸道飞沫和气溶胶传播，一般不侵入血液循环。百日咳鲍特菌的保护性免疫是通过局部免疫、先天免疫和适应性免疫的协同作用来实现的。
百日咳的诊断和治疗
百日咳的诊断基于临床症状和实验室检查。症状的严重程度取决于患者的年龄、免疫反应的强度以及细菌的全身传播程度。潜伏期平均为7~10 天，病程可持续 2~3 个月。经典百日咳病程分为三个阶段：卡他期（类似于普通感冒的轻微呼吸道症状，持续约 2 周）、阵发期（以阵发性咳嗽和气管内大量黏液或脓性痰为标志，一般持续4-6周）和恢复期（咳嗽明显减轻，直至咳嗽和呕吐消失，逐渐恢复正常）。随着百日咳研究的深入，检测方法也在不断更新，常用的检测方法包括血常规检测、细菌培养、血清学检测、核酸检测和质谱检测等。
百日咳的治疗包括一般治疗、病原体治疗、并发症治疗和中医治疗。一般治疗包括对症支持治疗、营养丰富的食物以及适当补充维生素和钙。针对病原体治疗，优选大环内酯类抗生素。值得注意的是，我国百日咳鲍特菌分离株对大环内酯类药物的耐药率已达70%～100%，因此建议使用抗生素前先进行药敏试验。
百日咳的并发症、免疫反应、检测方法和治疗方法
疫苗接种和百日咳流行率
1974年，百日咳被纳入全球扩大免疫规划。1981年，aP疫苗研制成功；此后，白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗(DTaP)逐渐取代了白喉-破伤风-全细胞百日咳疫苗（DTwP）。全细胞型百日咳疫苗（wP）是通过百日咳杆菌灭活制备的，导致杂质较多，不良反应发生率较高。根据生产工艺，aP 疫苗可分为共纯化疫苗和组分疫苗。共纯化aP疫苗采用共纯化技术(如超速离心)从产物中提取百日咳抗原，组分aP疫苗则采用柱层析纯化。组分aP疫苗可包含 PT、FHA、PRN 和 FIM 抗原中的一种或多种，有效抗原成分明确且定量。不同国家使用的组分aP疫苗的组成和含量不同，但均含有PT抗原。
各国所采用的基础免疫和加强免疫策略不尽相同。目前，我国计划免疫采用DTaP(共纯化技术)，儿童在3、4、5、18月龄时各接种1剂。在近 10 年来，我国三剂DTP疫苗报告接种率一直保持在99%以上，但百日咳报告发病率除了小幅波动外（2020年和2021年在新冠疫情爆发的头两年有所下降），也呈现上升趋势，预计 2024 年会特别高。根据中国疾病预防控制中心的数据，2024年前两个月共报告病例32380例，是2023年同期报告病例数的近23倍。
表部分国家和地区含百日咳成分疫苗免疫程序
Qing Ye等人着重强调了几个问题。首先，由于世界许多地区监测能力不足，导致实际发病率可能被严重低估。其次，百日咳的传播方式和年龄分布在流行期间逐渐发生变化。在大规模疫苗接种之前，大约 80%的百日咳患者为5岁以下儿童，百日咳鲍特菌主要由儿童传播至青少年和成人。大规模疫苗接种时期，由于儿童普遍接种疫苗以及抗体随着时间的推移而衰减，百日咳患者以青少年或成人为主，这一时期的显著特点是百日咳鲍特菌主要由青少年和成人传播给婴儿。
百日咳“死灰复燃”的原因
百日咳“死灰复燃”的原因非常复杂。从疫情的三个环节（传染源、传播途径、易感人群）和两大因素（自然因素和社会因素）来看，原因包括百日咳鲍特菌的基因突变、wP 疫苗向 aP 疫苗的转换、疫苗保护效力的减弱、监测和诊断能力的提高、COVID-19 大流行等。
百日咳“死灰复燃”的原因（疫苗接种、细菌基因变异、监测能力改善等）
细菌基因突变
百日咳杆菌菌株多年来的进化和突变积累，可以改变细菌的致病能力，增加免疫逃避风险，增强耐药性，从而提高其在免疫人群中的适应性，导致百日咳重新流行。百日咳“死灰复燃”与诱发保护性免疫的几种表面相关蛋白（如PT和PRN）的基因变化以及耐药性变化密切相关。
疫苗和疫苗接种
首先，通过自然感染或疫苗接种获得的免疫力会随着时间的推移而减弱。其次，DTaP作为DTwP的替代品的应用与百日咳的再次流行也有一定关系。具体来说，wP 疫苗与aP 疫苗引发不同类型的细胞免疫反应。wP 疫苗诱导以 Th1 和Th17为主的细胞免疫，而 aP 疫苗诱导以 Th2 和 Th17为主的细胞免疫。百日咳杆菌感染后的保护性免疫中，Th1细胞起主导作用，Th2细胞可有可无。另外，接种 wP 疫苗后，鼻咽和肺部的记忆 T 细胞在百日咳鲍特菌刺激下迅速增殖并分泌 IgA，对鼻腔定植发挥保护作用，而 aP 疫苗则没有观察到这种作用。第三，与组分DTaP 相比，中国和日本目前免疫规划中使用的共纯化 DTaP 无法精确定量有效抗原成分，因此批次间抗原比例不稳定，抗原纯度和抗体保护水平较低。第四，目前我国尚无国家免疫规划覆盖的青少年加强疫苗和孕妇疫苗，无法通过加强免疫降低发病率，并且我国年龄过小而无法接种疫苗的婴儿无法通过孕妇接种获得保护。
其他
随着医务人员和普通民众对百日咳认识和关注度的提高，检测方法得到更新，检测灵敏度和检出率也相应提高。另外，随着社会老龄化加速，接种疫苗后免疫保护效果下降，大量百日咳易感人群逐渐积累，百日咳呈现随年龄增长而易感的现象，这更凸显了完善现行疫苗接种计划的必要性。
后期预防措施
在众多预防措施中，疫苗接种仍然是最具成本效益的预防措施。尽管疫苗的保护作用随着时间的推移而减弱，但接种疫苗可以在一定程度上预防和减少婴儿重症百日咳的发生和死亡。因此，各国应将提高和维持高水平的疫苗覆盖率作为最基本的免疫策略。对青少年和成人加强免疫不仅可以降低百日咳的发病率，还可以降低青少年作为传染源传播给婴儿的风险。青少年和成年人的加强免疫应被视为预防百日咳复发的重要补充策略。根据世界卫生组织建议和各国国情，应优化疫苗接种策略。
从长远来看，加快疫苗升级换代，完善联合疫苗，研发更全面、高效、持久的保护性疫苗，攻克百日咳耐药率难题，是控制百日咳激增的重要工作。Qing Ye等人建议，为了准确定量抗原组分并确保批次间的稳定性，应尽快开发或引入组分aP 疫苗以取代目前的共纯化 aP 疫苗。其次，为减少疫苗接种次数、提高疫苗接种依从性，还应研发和改进联合疫苗。第三，有必要开发用于孕产妇预防的疫苗和疫苗接种策略，以增加新生儿获得母源抗体的机会。最后，各国医药研发机构应加大新型疫苗的研发力度。一旦出现新的变异株，可以快速制备有针对性的疫苗，这对于控制突发疫情至关重要。
后期预防措施
总结
百日咳是一种世界性流行病，尽管实施了全民免疫计划，但仍是重大公共卫生问题，特别是疫苗覆盖率高的国家，近20年来百日咳“死灰复燃”，且发病高峰年龄由婴幼儿转移到未接种加强疫苗的高龄人群。百日咳的“死灰复燃”和发病高峰年龄的转变与多种因素有关，包括疫苗、疫苗接种、病原体和监测等。因此，加强对人群和百日咳杆菌变异的主动监测，了解真实的疾病负担，加强流行病学调查，加快疫苗升级和研究，克服耐药性，是长期控制百日咳激增的重要任务。
参考文献：
1、https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(24)00223-8/fulltext
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