百日咳疫苗、流行病学和进化
百日咳是由百日咳鲍特菌（Bacilluspertussis）感染而引起的急性呼吸道传染病，已经困扰人类至少 800 年。19 世纪，百日咳被认为是人类最致命的疾病之一，也是婴儿死亡的主要原因，疾病负担严重。有研究统计显示，在1940 年至1948 年间，百日咳导致美国1 岁以下婴儿死亡人数几乎是麻疹、腮腺炎、水痘、风疹、猩红热、白喉、脊髓灰质炎和脑膜炎死亡人数总和的三倍。
百日咳不容忽视的发病率和死亡率促使科学家们很早就致力于疫苗的开发，从而催生了全细胞百日咳疫苗（whole-cell pertussis vaccine，wP）和无细胞百日咳疫苗（acellular pertussis vaccine，aP）的研发和应用，使全球百日咳发病率不断降低。然而，近年来部分百日咳疫苗高覆盖率的国家出现了“百日咳再现”现象，发病率呈现上升趋势。如今，百日咳每年导致约 161,000 人死亡。“百日咳再现”引发了关于该细菌的基本免疫学、流行病学和进化生物学的大量争论。Matthieu Domenech de Cellès和Pejman Rohani于近期在《Nature Reviews Microbiology》发表了一篇文章“Pertussisvaccines, epidemiology and evolution”。该文章探讨了百日咳的当代流行病学，并讨论了有关百日咳复发机制的争议，对于如何应对“百日咳再现”提出建议。
百日咳流行病学
Matthieu Domenech de Cellès和Pejman Rohani根据世界卫生组织提供的公开数据对百日咳疫苗接种政策、疫苗覆盖率和发病率进行了全球分析。这些分析描绘了全球百日咳疫苗政策和实施情况的异质性图景。这种空间异质性与收入差异密切相关，高收入地区建议婴儿接种基础疫苗的年龄较晚（下图a），年龄较大人群的加强针接种较多（下图b），并实现更高的白喉-破伤风-百日咳（DTP3）覆盖率（下图c）。
全球百日咳疫苗接种政策和疫苗覆盖率概览
Matthieu Domenech de Cellès和Pejman Rohani还对45个国家发病率趋势进行分析并描绘了一个百日咳全球流行病学的复杂图景（下图）。其中，趋势的异质性说明了百日咳流行病学动态的复杂性，这种复杂性源于过去和当前疫苗接种政策的区域差异、社会人口因素、社会接触模式以及百日咳病原体的生态和进化之间的相互作用，以及各国百日咳诊断、报告和监测差异导致的偏差。因此，持续的流行病学监测对于评估疫情的持续影响和调整百日咳控制策略至关重要。
百日咳报告发病率的全球趋势
最新进展和相关解释
百日咳鲍特菌的进化
百日咳鲍特菌表型多样性的存在和变化是学界长期关注的方面。最近，百日咳进化动力学的研究集中在基因组测序上，可识别出编码免疫原性蛋白质的基因中的突变。在许多人群中，百日咳鲍特菌与当代无细胞 (aP) 疫苗中使用的抗原已有差异，这可能是疫苗驱动进化的证据。
值得注意的是，许多现有流行毒株的毒力因子——百日咳杆菌粘附素出现了16个突变，证明百日咳鲍特菌出现了显著的进化。这可能在感染期间为百日咳鲍特菌带来适应性优势，尤其是当宿主接种 aP 疫苗时，但没有证据表明这种缺陷会影响疫苗的有效性。百日咳杆菌一直在进化，越来越多的证据表明病原体对疫苗诱导的免疫力做出了适应。具体而言，在仅使用 aP 疫苗的人群中，百日咳杆菌粘附素缺陷分离株的频率一直在增加，在最早改用 aP 疫苗的国家中，百日咳杆菌粘附素缺陷分离株的频率最高。除了百日咳杆菌粘附素基因的缺陷外，还发现了多种百日咳毒素基因突变，突显了疫苗驱动的百日咳毒素分化选择。
无症状感染
无症状感染的流行及其对整体传播动态的影响仍然是百日咳流行病学中争论的焦点。综合证据表明，尽管无症状感染可能发生（甚至在婴儿中）并且可以通过血清学检测出来（仅根据血清学诊断百日咳存在很大的假阳性风险），但它们的传播能力和对百日咳群体动态的影响尚不清楚。因此，无症状感染目前可能被描述为百日咳的“暗物质”——可能规模很大但特征不明显的感染群。
疫苗的保护作用
无细胞疫苗的保护作用仍存在很大争议。在改用 aP 疫苗几年后，一些疫苗接种覆盖率较高的国家（例如英国）百日咳疫情再次暴发，这引发了人们的怀疑，即这些疫苗不仅在预防传播方面提供的保护作用明显弱于 wP 疫苗，而且其保护作用会迅速减弱。wP 疫苗与aP 疫苗引发不同类型的细胞免疫反应。wP 疫苗诱导以 Th1 和Th17为主的细胞免疫，而 aP 疫苗诱导以 Th2 和 Th17为主的细胞免疫。总之，一些观察结果得出了一个普遍的结论：aP 疫苗与暂时的疾病保护有关，并允许细菌通过无症状感染传播。
许多研究试图通过量化疫苗效力与上次接种疫苗后时间的关系来检查 aP 疫苗的保护持续时间。有研究使用 2005 年至 2015 年加拿大安大略省的数据，比较了检测阴性设计（TND）与频率匹配设计（FMD）病例对照研究的结果。结果指出，在免疫接种后 3 年内，两种研究的疫苗有效性估计值相当（TND：84%；FMD：89%）。FMD疫苗有效性估计值自免疫接种后随时间缓慢下降，而 TND 估计值则迅速下降，接种疫苗8 年后，TND 和FMD 的疫苗有效性估计值分别为 41% 和 74%。
应对百日咳复苏
加强免疫
目前的证据表明，这些疫苗最初能提供较高的保护力，但保护力会逐渐减弱，并表明“百日咳复苏”也可能是由于其他原因，例如疫苗覆盖不完整、疫苗成分、其他博德特氏菌的发病率增加和细菌进化。根据理论预测，百日咳疫苗保护力的逐渐衰减和百日咳的高传染性，使仅通过现有 aP 疫苗的初级免疫来消除百日咳是不可能的。
即使在接种疫苗良好的人群中，学龄儿童和青少年中也会定期出现百日咳流行，如“蜜月期结束”效应，其特点是在初次免疫开始数十年后，病毒卷土重来，并转移到青少年和成年人身上。因此，目前 DTaP 疫苗的局限性在于需要额外的加强剂量来补充初次免疫的免疫力，从而更有效地控制百日咳。
Tdap 疫苗自 21 世纪初开始上市，目前已被多个国家推荐用于加强免疫，主要针对青少年。有研究综合Tdap 疫苗的一些临床实验结果，通过建模将相对疫苗有效性估计值转换为绝对疫苗有效性估计值，估计青少年加强接种后（即接种五剂DTaP 和一剂 Tdap 后）的绝对疫苗有效性最初为 85%，每年下降约 12%。总而言之，Tdap加强针最初在青少年和成年人中具有较高的保护作用，但保护作用逐渐减弱。
孕妇免疫
目前已获批准的百日咳疫苗的第一剂通常建议在出生后几个月接种，这会产生一个易感窗口，在此期间，新生儿仍未接种疫苗，容易感染百日咳。有研究指出6 个月以下婴儿的百日咳负担很重，百日咳相关住院率为每年 100-1,000/100,000。因此，百日咳控制的一个中心目标是制定策略来保护未接种疫苗的新生儿，并降低他们在接种第一剂疫苗之前患百日咳的风险。
一种有效的策略（于2012 年在英国和美国首次实施）是在母亲怀孕期间给她们注射 Tdap 加强针，这样就可以在出生后的头几个月为新生儿提供被动保护。大量流行病学证据证明了这一策略的有效性，据估计，澳大利亚、英国和美国未接种疫苗的新生儿实验室确诊疾病减少了 70-95%。这促使世界卫生组织和多个国家推荐母体免疫，现在这被认为是控制婴儿百日咳的关键干预措施。虽然免疫钝化（即母体抗体干扰婴儿对初次接种疫苗的免疫反应的免疫机制）的可能性引起了人们的担忧，但预计母体免疫接种仍能有效保护未接种疫苗的新生儿。
新疫苗开发
鉴于目前关于 aP 疫苗衍生保护的持续时间和有效性的叙述，阻止百日咳复发的尝试不可避免地集中在开发新疫苗上。候选新 wP 疫苗探索了两种独立的途径。首先，他们研究了通过减少脂多糖的数量来改善内毒素活性并因此降低反应原性的方法。其次，他们努力寻找可以诱导更强的粘膜和全身免疫力的方法。预计还需要数年时间才能找到一种经济有效且安全的现有 wP 和 aP 疫苗替代品。在此之前，提高公众对当代疫苗保护性的认识以及将其作为常规计划和加强计划的一部分的有效部署仍然是首要任务。
总结
百日咳疫苗的发明让全球百日咳的发生率和死亡率大幅度降低，但是目前部分接种aP的国家出现“百日咳重现”现象，中国当前百日咳的流行状况也出现抬头的趋势。因此，一方面，我国需加大新型百日咳疫苗的研发，改进疫苗的接种方式，应鼓励免疫原性和持久性好、不良反应少的新型含百日咳成分疫苗的研发。另一方面，我国可根据实际情况调整目前免疫规划程序，将疫苗接种时间提前；加快Tdap的上市，在青少年、成人、孕妇等特殊人群推广Tdap的使用。
参考文献：
1. https://www.nature.com/articles/s41579-024-01064-8
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